炎症性疾病-胞质磷脂酶 A2（cPLA2）抑制剂库

该库根据以下策略设计：
-分析ChEMBL数据库中的cPLA2抑制剂数据，包含399种配体，作为开发基于配体的虚拟筛选集的主要支架来源；
-利用人类cPLA2晶体结构进行基于结构的设计。
上述策略通过以下工作流程在库构建中实施：
-排除具有不良物理化学特性的化合物；
-通过子结构过滤去除泛测定干扰化合物（PAINs）；
-基于非药物化学友好SMARTS的过滤；
-排除高亲脂性化合物（由Molsoft软件预测的cLogP）；
-采用基于配体的方法和分子对接相结合的虚拟筛选程序；
-使用“最小-最大”算法进行结构多样性驱动的化合物选择。
配体开发方法：
-基于ICM模型预测的亲脂性值（cLogP）进行库存收集筛选；
-初始分类机器学习（ML）模型驱动的虚拟筛选过滤；
-使用ChEMBL数据库作为训练数据源，该数据库包含399条已知cPLA2抑制剂生物活性的相关数据记录。训练集中的诱饵采用DUD-E方法生成，而测试集中的诱饵则从ChEMBL数据中整理。
-部署了两个独立的ML模型：一个基于计数型Morgan指纹构建的随机森林模型，以及一个基于ECFP4指纹构建的XGBoost模型。
-这些模型预测的化合物及其相关评分被汇编为最终结果。
-针对化学空间覆盖增强的多样性目标化合物选择；
-从库存收集中基于配体的选择产生了约10万种多样化化合物，适合后续基于结构的研究。
基于结构的研究使用了从蛋白质数据库（PDB）获得的数据，该数据库提供了一个具有所需CAP/Lid结构域的唯一结构（Uniprot ID P47712，PDB代码：1CJY）。Lid区域结构（PDB代码：1CJY）包含一些未解析的环和侧链，作为潜在的药物结合位点。使用FREAD方法对这些片段进行建模，然后进行更多的分子动力学研究以改进目标区域的采样。
该过程的关键步骤包括：
-使用OpenMM引擎在显式模拟的溶剂分子中进行10纳秒的分子动力学模拟，以提高Lid/CAP区域的采样；
-使用ICM算法进行结合位点检测，重点关注在模拟中表现稳定的位点；
-通过CAP区域的RMSD值对MD轨迹进行聚类，在对接研究中选出了三个最密集的簇；
-使用Flare软件（Cresset）进行分子对接和评分；
-实施互补的静电计算（Flare, Cresset）作为额外的基于结构的方法。
基于结构的策略满足以下标准：
-部署了10纳秒的分子动力学以采样结合位点构象
-使用共识对接法选择由分子动力学生成的三个最密集的簇
-补充的静电计算
-基于对接和静电计算的结构选择产生了约17,000个得分最高的化合物
-基于多样性的化合物选择产生了5,600个化合物
-基本物理化学性质的分布和代表性结构显示在上面的幻灯片中。

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。