片段筛选是药物发现过程中建立起始点的有效途径。然而,看似简单的小分子并不意味着其化学性质不复杂。恰恰相反,对片段命中物的后续开发可能充满挑战。在通过扩展、连接或合并命中片段时,合成路线可能冗长且缺乏灵活性,难以进行细微的特异性修饰。
Cox等人在《化学科学》(2016年)中指出,可优先选用通过稳健、通用合成反应制备的化合物来构建片段库。在片段中识别所谓的“可修饰”化学键,意味着能够利用标准化的平行化学方法快速衍生出类似物库。首个“可修饰”片段库由英国钻石光源(Diamond Light Source)和英国结构基因组学联盟(SGC)在iNEXT联合研究项目框架下开发。Enamine公司与该联合研究联盟合作,共同设计了新一代DSi“可修饰”片段库。DSi代表Diamond、SGC和iNEXT。
https://enamine.net/compound-libraries/fragment-libraries/dsi-poised-library

库设计
由Diamond和SGC开发的原始库已通过精心筛选的片段得到增强。这些片段由Enamine公司利用其广泛市售的构建模块,通过平行化学方法合成。由于这些构建模块并不复杂,且市场上有许多类似物示例,每位研究人员都能快速合成这些预备片段的类似物。所使用的反应是平行化学中常用的类型:酰胺偶联、还原胺化、Suzuki-Miyaura偶联、芳香亲核取代、磺酰胺和脲的合成等。
分子举例
分子特性
