片段筛选通常能提供大量命中物,是启动药物研发最具成本效益的方法之一。然而,后续的命中物到先导化合物优化步骤可能充满挑战,且需要大量资源。当努力换来的却是假阳性结果时,过程就更加令人痛苦。
我们设计了一种新的片段库,专门致力于提升评估命中物时的决策质量。我们的"高保真片段库"具备优异的药物化学可开发性,使研究人员能够充满信心地对有潜力的命中物进行拓展。
此库的高药物化学可开发性是通过武田制药和Carmot Therapeutics公司的基于片段药物设计专家进行的结构审查与筛选而实现的。我们特别感谢Derek Cole博士、Dan Erlanson博士、David Lawson博士以及王晓伦博士在"高保真片段库"设计过程中的参与。
高品质:入选此库的所有化合物均通过了浊度测试,以确保其在1 mM浓度下于水中具有高溶解度;所有易聚集化合物已被过滤剔除。此外,该库中的片段均经过表面等离子共振技术筛选,以去除任何假阳性片段。SPR筛选由HarkerBio公司的Delphine Collin博士友情提供。
优异的分子特性:此库中的片段均含有9至16个重原子,具有中等复杂度,并拥有适宜的理化性质与形状特征。
高保真度片段库包含1920个化合物。 https://enamine.net/compound-libraries/fragment-libraries/high-fidelity-library

库设计
本库的设计采用了一种复杂的迭代方法。片段选择源自Enamine库存库中超过26万个符合Ro3标准的化合物。应用了所有行业推荐的药物化学筛选规则,包括PAINS。通过聚类算法执行多样性选择,并对识别出的聚类进行人工审查,以选出每个聚类中最具代表性的结构。
所有化合物均通过激光浊度法测试了其在水中的溶解度和聚集倾向,以去除存在溶解性问题的化合物。随后,在纯净的SPR筛选中测试了所得的片段集合,以排除SPR“粘性”化合物。
以下流程图展示了我们的高保真片段集的选择过程及所得的分子参数:
分子性质
