组氨酸靶向共价化合物库

Histidine Focused Covalent Library

长期以来，不可逆共价抑制剂因其潜在的毒性和相关的安全问题，在药物化学和药物研发领域中一直处于阴影之中。然而，过去十年间八种共价药物的获批重新启动了对新型靶向共价抑制剂（TCIs）的积极研究。现代药物开发中共价抑制研究的主要方向之一，集中在较少被研究的氨基酸（如组氨酸、精氨酸、甲硫氨酸）及其与新一代TCIs发生不可逆或可逆反应的潜力上。
由于组氨酸残基独特的咪唑侧链，其侧链选择性修饰仍然是共价药物发现中最具挑战性和最有趣的难题之一。亲核杂芳环主要通过亲电试剂的攻击和不同的N-取代反应进行修饰。然而，这种方法仍然存在脆弱性，因为可能会与丝氨酸和半胱氨酸氨基酸残基发生共价结合。因此，用于组氨酸氨基酸部分的化学选择性共价修饰剂的种类有限，涵盖以下结构部分作为潜在的共价弹头：2-环己烯酮衍生物、卤代烷（优选氯衍生物）、磺酰氟、α-氰基烯酮、环氧化物以及有前景的螺环氧化物。
生命化学公司专有的组氨酸筛选化合物库包含超过5600种共价结合分子，这些分子含有特定结构片段，可与药物靶标的组氨酸残基发生可逆或不可逆反应（通过形成共价键），以实现高效的共价筛选。