蛋白相互作用非大环化合物库

PPI Library(Non-Macrocyclic)

蛋白质相互作用( PPI )是一类非常有前景的治疗靶点，因为它们在调节重要的细胞过程中起着关键作用。寻找与疾病相关的PPI并开发相应的治疗药物越来越引起人们的兴趣。历史上，小分子PPI抑制剂的开发一直面临着多重挑战。PPIs的分子复杂性涉及大而扁平的界面，并且缺乏合适的筛选库来匹配目标蛋白的结构需求，使得许多早期的PPIs导向发现项目取得了有限的成果。随着结构生物学的进一步发展和"热点"区域的鉴定，为合理设计小分子调节剂提供了更有力的依据。这与对PPI相关化学空间的广泛分析和建立以PPI为中心的化学库的若干策略的发展相吻合。在Asinex，我们开发了一种整体的方法来丰富我们的筛选库，以发现新的化学类型，这将有利于探索多种PPI。这包括创建具有PPI特权的砌块、片段和新颖的结构复杂的α -螺旋模拟骨架，所有这些都得益于方便合成的强大方法。α-螺旋是蛋白质中常见的二级结构类型。这种结构也相当紧凑，与其他二级结构元素形成对比，为设计模仿这一重要模体的类药分子提供了机会。一些α-螺旋模拟物分子已被证明可用于靶向治疗意义的PPIs，包括著名的HDM2 ( HDM4 )和BCL - 2家族抑制剂。基于几种计算机药效团模型，我们设计和开发了能够重现α-螺旋基序的取代几何结构并将残余基团显示到热点口袋的合成骨架。在我们的PPI / α-螺旋模拟库中的药效团搜索发现了几个有希望的苗头分子，根据对接评分算法进一步确定优先级。自2008年以来，ASINEX一直致力于蛋白质相互作用（PPI）库的设计和合成。该文件包含了我们Signature和BioDesign库中所有可用的非大环PPI化合物。非大环PPI库中有11439个化合物。